Álvaro del Portillo est né le 11 mars 1914 à Madrid, (Espagne), dans une famille profondément chrétienne. Il est le troisième fils d'une fratrie de 8 enfants. Après ses études secondaires, il entra à l'école des ingénieurs des Ponts-et-Chaussés. Ingénieur civil et docteur en philosophie et en droit canon, il s'incorpore en 1935 à l'Opus Dei, fondé le 2 octobre 1928 par Josémaria Escrivá. Il est ordonné prêtre le 25 juin 1944 et entreprit de nombreux voyages apostoliques dans différentes villes d'Espagne.

Premier collaborateur de saint Josémaria, il s’installe avec lui en 1946 à Rome, le secondant dans le gouvernement de l’Opus Dei et le suivant tous ses déplacements apostoliques à travers l'Europe. Il travailla intensément à la Curie romaine et contribua à la préparation du Concile Vatican II auquel il participa activement.

Élu à la tête de l'Opus Dei à la mort de son fondateur, il fut ordonné évêque par le pape Jean-Paul II le 6 janvier 1991. Il a dirigé l'Opus Dei de 1975 jusqu’à sa mort. En tant que prélat de l'Opus Dei, il a contribué à donner à cette institution catholique son statut juridique actuel de Prélature personnelle et a œuvré en faveur de l'expansion de l'Opus Dei à travers les cinq continents. Il fut également un acteur important de la béatification du fondateur auprès duquel il a vécu pendant 40 ans.

Il est mort saintement le 23 mars 1994, la nuit même de son retour d'un pèlerinage en Terre sainte et le lendemain d’une Messe qu’il avait célébré au Cénacle à Jérusalem. Le jour même, le pape Jean-Paul II est venu prier sur sa dépouille mortelle. Son corps repose dans la crypte de l'église prélatice Sainte Marie de la Paix à Rome.

Il a été béatifié à Madrid, sa ville natale, le 27 septembre 2014