Sixte fut le 24ème Pape de l’Église romaine, de 257 à 258 et succéda à Étienne 1er .

D'origine grecque, il rétablit les relations avec les Églises d'Orient et d'Afrique qui avaient été interrompues par son prédécesseur sur la question du nouveau baptême des apostats. Respectant les traditions des divers évêques, il sut renouer avec saint Cyprien de Carthage et les Églises d'Asie qui baptisaient les hérétiques. Il fut élu au moment où reprenaient les persécutions après une paix de plusieurs années. Les évêques, les prêtres et les diacres devaient être exécutés immédiatement, après une simple vérification de leur identité. Il fut arrêté au cours d'une cérémonie clandestine qu'il célébrait dans un cimetière de la Via Appia et immédiatement décapité, avec quatre de ses diacres. Le même jour, deux autres diacres, Félicissime et Agapit, furent exécutés au cimetière de Prétextat. On laissa quelque temps au septième, saint Laurent, afin qu'il puisse livrer les biens de l'Église, ce qu'il refusa. Il fut alors à son tour martyrisé par le feu. 

Il est inhumé dans la crypte des Papes de la catacombe de Saint-Calixte.